Het grootste medische probleem was scheurbuik. Vooral op schepen die in het vroege voorjaar vertrokken, de Kerst- of de Paasvloot, konden de bemanningen gedecimeerd worden. De manschappen waren vaak door de winter al ondervoed voordat ze aan de reis begonnen. Dit gold met name voor de scheepslieden die in handen waren gevallen van de ceelsverkoopsters.

Berucht is de reis van ’t Huis de Vlotter in 1731. Het schip haalde door de scheurbuik de Kaap de Goede Hoop niet eens. Uiteindelijk waren er van de ongeveer 200 bemanningsleden nog maar vijf over die nog wat konden doen. De rest lag of ziek in de kooi of was al overleden. Met de grootst mogelijke moeite hebben die vijf een verzoek om hulp naar Kaapstad weten te krijgen.

In de tweede helft van de achttiende eeuw nam het aantal scheurbuikslachtoffers af. Na allerlei experimenten, de arme patiënten kregen zelfs verdund zwavelzuur te drinken, dat was ook zuur en niet zo duur als citroenen, ontdekten de Hollanders de zuurkool. De Heren XVII stelden het verplicht en langzaam nam het aantal gevallen van scheurbuik af.

In 1682 kocht de VOC bij een openbare verkoping het woon-pakhuis dat door Pieter van Berensteyn gebouwd was. De familie van Berensteyn had de Verponding of onroerendgoedbelasting niet betaald. De VOC richtte het hele gebouw in als pakhuis. Het pand is bekend geworden onder de naam Peperhuis naar de peperkorrels die tot in de twintigste eeuw tussen de vloernaden gevonden werden. Ten oosten van het Oost Indisch Huis was de grote scheepswerf van de Compagnie. De straatnaam ‘Timmerwerf’ herinnert hier nog aan.

Over de Compagniesbrug (genoemd naar de VOC uiteraard) kocht de VOC in 1734 nog meer opslagruimte. De brouwerij van Andries Haak, op dat moment één van de bewindvoerders van de VOC, aan de Zwaanstraat, werd ook ingericht als pakhuis. Nu ligt hier het parkeerterreintje achter het Stadhuis.

De plaatselijke bewindhebbers hadden binnen hun VOC kamer een redelijke autonomie. Ze kochten hun eigen panden, namen hun eigen personeel in dienst, bouwden hun eigen schepen en organiseerden hun eigen veilingen. Maar alles binnen de kaders die de Heren XVII bepaald hadden. Zo werden bij de veilingen de bodemprijzen en de hoeveelheden te veilen goederen door de Heren XVII vastgesteld. Zo ook bij de scheepsbouw: het type schepen en de uitrusting werden door de ‘centrale directie’ van de VOC voorgeschreven.

De Heren XVII stelden ook de routes vast. De schippers moesten, om de windstille gebieden langs de kust van Afrika te vermijden, bijna langs Brazilië varen: de zogenaamde Wageweg. Verplicht was ook de tussenstop in de Tafelbaai. In de midden van de zeventiende eeuw had de Compagnie daar zelfs een nederzetting gevestigd om voor voorraden te zorgen, het was het begin van Kaapstad.

De hoogste ambtenaar onder de Heren XVII was de Gouverneur-Generaal in Batavia. Hij bestuurde het handelsnetwerk dat de VOC in Azië had opgebouwd. Batavia was, sinds de tijden van Jan Pietersz. Coen, het centrum. Alle schepen uit de patria voeren eerst naar Batavia, elke retourvloot vertrok ook weer uit Batavia. Pogingen om een tweede centrum in het westelijk gedeelte van de Indische Oceaan in te richten liepen uiteindelijk op niets uit.

Na het faillissement van de VOC in 1796 nam de Marine het Oost Indisch Huis over. Eerst werd er een opleidinginstituut in gevestigd en in 1812 een Marinehospitaal. Op 11 juni 1816 brandde het gebouw af. De Enkhuizers waren er zo van onder de indruk dat zelfs de feestelijkheden ter herdenking van de slag bij Waterloo erbij inschoten. Een kerkdienst was voldoende.